Dieta da doença da cirrose biliar primária (pbc) e expectativa de vida

O que devo saber sobre cirrose biliar primária (PBC)?

Qual é a definição médica de cirrose biliar primária (PBC)?

• A cirrose biliar primária (PBC) é uma doença crônica (de longa duração) caracterizada por inflamação progressiva e destruição dos pequenos ductos biliares no fígado.

Quais são os ductos biliares e o que eles fazem?

• Os ductos biliares são pequenos tubos que transportam a bile do fígado para os ductos hepáticos maiores e para a vesícula biliar, onde a bile é armazenada até a pessoa comer. A bile é então liberada da vesícula biliar através do ducto biliar comum para o intestino delgado, onde ele decompõe os alimentos para absorção. Nutrientes são então absorvidos no intestino delgado para o uso do corpo.
• O sistema de encanamento começa no fígado com dutos de calibre muito pequeno que se conectam a dutos de calibre cada vez maiores, como uma árvore na qual galhos se conectam a pequenos galhos que se conectam a galhos maiores. Na verdade, esse sistema é muitas vezes referido como a árvore biliar. Os grandes ductos biliares direito e esquerdo, ainda dentro do fígado, conectam-se a um ducto biliar comum ainda maior, que corre para fora do fígado até o intestino delgado um pouco além do estômago. O ducto biliar comum conecta-se pelo ducto cístico à vesícula biliar.
• A vesícula biliar é um órgão em forma de pêra expansível, em forma de pêra, no sistema biliar. Os ductos biliares ramificados atravessam tecidos especiais no fígado, chamados de tratos portais, que agem como condutos para os ductos. De fato, os trechos do portal ramificado contendo os ductos biliares também contêm os vasos sangüíneos que entram e saem do fígado.
• Os ductos biliares carregam a bile, um fluido que é produzido pelas células do fígado (hepatócitos) e modificado pelas células do revestimento biliar (epitelial) à medida que ele flui pelos ductos até o intestino delgado.
• A bile contém substâncias necessárias para a digestão e absorção de gorduras chamadas ácidos biliares, bem como outros compostos que são produtos residuais, como o pigmento bilirrubina. (A bilirrubina é um composto amarelo-alaranjado produzido pela quebra da hemoglobina dos antigos glóbulos vermelhos.)
• A bile é armazenada na vesícula biliar entre as refeições e descarregada no intestino delgado durante a digestão das refeições.

Quais são os primeiros sinais de PBC?

• A inflamação na CBP começa nos tratos portais do fígado e envolve os pequenos ductos biliares nessas áreas. A destruição dos pequenos ductos biliares bloqueia o fluxo normal de bile no intestino. O termo médico para diminuir o fluxo de bile é a colestase. (Chole significa bile e stasis significa falha ou diminuição do fluxo.)
• A colestase é um aspecto muito importante desta doença. À medida que a inflamação continua a destruir mais desses ductos biliares, ela se espalha para destruir células vizinhas do fígado (hepatócitos). À medida que a destruição inflamatória dos hepatócitos prossegue, o tecido cicatricial (fibrose) se forma e se espalha pelas áreas de destruição.
• Os efeitos combinados da inflamação progressiva, cicatrização e toxicidade da bílis aprisionada nos hepatócitos (células do fígado) culminam na cirrose. A cirrose é definida como o estágio da doença quando há cicatrização generalizada do fígado e clusters (nódulos) dos hepatócitos que se reproduzem (se regeneram) dentro das cicatrizes.
• Como a cirrose ocorre apenas no estágio tardio da CBP, o nome cirrose biliar primária é, na verdade, um equívoco para os pacientes nos estágios iniciais da doença. O termo mais tecnicamente correto e ponderado para o PBC, a colangite destrutiva não supurativa crônica, no entanto, nunca foi amplamente utilizado e é improvável que substitua o PBC.

Incidência de Cirrose Biliar Primária

PBC é uma doença que afeta desproporcionalmente as mulheres, com 10 mulheres para cada homem que tem a doença. É também uma doença da idade adulta que, curiosamente, nunca foi diagnosticada na infância. O diagnóstico é feito com mais frequência em mulheres de meia-idade entre as idades de 30 e 60 anos. A CBP é considerada uma doença incomum, mas não rara. Estudos indicam que o número de pessoas com PBC em um determinado momento (referido como a prevalência da doença) varia de 19 a 251 por milhão de habitantes em vários países. Se esses números forem ajustados para compensar o fato de que o PBC é encontrado apenas em adultos e que 90% dos indivíduos afetados são mulheres, então a prevalência calculada é de aproximadamente 25 a 335 por milhão de mulheres e 2, 8 a 37 por milhão de homens.

Os maiores e melhores estudos de longo prazo do PBC foram conduzidos no norte da Inglaterra. Seus resultados indicam que o número de novos casos de PBC ao longo do tempo (referido como a incidência da doença) aumentou constantemente de 16 por milhão de habitantes em 1976 para 251 por milhão em 1994. Infelizmente, nenhum estudo semelhante foi realizado em outro lugar para validar ou refutar a crença de que a incidência e prevalência de PBC está aumentando em todo o mundo .

Um estudo abrangente realizado no norte da Inglaterra de 1987 a 1994 foi projetado especificamente para encontrar pessoas com PBC. Usando critérios rigorosos para o diagnóstico de PBC, eles identificaram um total de 770 pacientes. Destes, o número de pessoas recentemente diagnosticadas com PBC durante apenas 7 anos foi de 468. Assim, os investigadores clínicos interessados ​​no PBC realizaram extensos estudos epidemiológicos (causa e distribuição) de PBC ao longo de quase 20 anos nesta mesma área geográfica. Esse foco concentrado de esforço apoia fortemente a visão de que o aparente aumento no número de pessoas com PBC é de fato um aumento real.

Quais são os sintomas da cirrose biliar primária?

Os sintomas e sinais físicos (achados) em indivíduos com CBP podem ser divididos nessas manifestações devido a:

• Próprio PBC
• Complicações da cirrose no PBC
• Doenças frequentemente associadas ao PBC

Os múltiplos sinais e sintomas (manifestações) da cirrose biliar primária, suas doenças associadas e as complicações da cirrose

Cirrose Biliar Primária	Doenças Associadas	Complicações da cirrose
Fadiga	Disfunção tireoidiana	Edema e ascites
Comichão	Síndrome de Sicca	Sangramento de varizes
Doença óssea metabólica	Fenômeno de Raynaud	Encefalopatia hepática
Xantomas	Esclerodermia	Hiperesplenismo
Absorção de gorduras e vitaminas	Artrite reumatóide	Carcinoma hepatocelular
Icterícia	Doença celíaca
Hiperpigmentação	Doença inflamatória intestinal
	Infecção do trato urinário

Indivíduos com PBC, no entanto, muitas vezes não apresentam sintomas. No grande estudo de 770 pacientes com CBP no norte da Inglaterra, 56% não apresentavam sintomas no momento do diagnóstico.

Quais são os fatores de risco para a cirrose biliar primária?

A identificação de fatores de risco para o desenvolvimento do PBC deve ser uma prioridade importante, mas surpreendentemente pouca pesquisa foi feita nessa área. Uma pesquisa de 2002 usou perguntas da Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição do governo dos EUA. Esta pesquisa comparou as respostas de 199 pacientes com PBC com os de 171 irmãos e 141 amigos dos pacientes. Como esperado, os pacientes com CBP eram predominantemente mulheres (10 a 1 mulher para homens) e a idade média era de 53 anos.

Os pacientes relataram ter uma alta frequência de outras doenças autoimunes, incluindo a síndrome da sicca em 17, 4% e o fenômeno de Raynaud em 12, 5%. Curiosamente, 6% relataram que pelo menos um outro membro da família tinha PBC. A análise estatística mostrou que os riscos de desenvolver o PBC para pacientes em comparação com os amigos como controles eram:

• 492% maior por ter tido outras doenças auto-imunes
• 204% maior por fumar cigarros
• 186% maior por ter tido tonsilectomia
• 212% maior entre as mulheres por terem tido infecções do trato urinário ou infecções vaginais.

Riscos semelhantes aumentados foram encontrados para os pacientes com CBP quando eles foram comparados aos irmãos sem CBP.

O que causa a cirrose biliar primária?

A causa do PBC ainda não está clara. As informações atuais sugerem que a causa pode envolver autoimunidade, infecção ou predisposição genética (hereditária), atuando isoladamente ou em alguma combinação. Uma compreensão completa da causa do PBC exigirá dois tipos de informação. Um deles, chamado de etiologia, é a identificação dos eventos iniciais (desencadeantes). O outro, referido como patogênese, é uma descoberta das formas (mecanismos) pelas quais os eventos desencadeantes levam à destruição inflamatória dos ductos biliares e dos hepatócitos. Infelizmente, nem a etiologia nem a patogênese da CBP ainda foram definidas.

Os tópicos a seguir estão relacionados à causa do PBC:

• Qual o papel da autoimunidade?
• O que são anticorpos antimitocondriais (AMA)?
• A AMA reage com os canais biliares?
• O que causa a destruição dos ductos biliares no PBC?
• Qual é o papel da infecção?
• Qual é o papel da genética?

Qual o papel da autoimunidade?

O PBC é considerado pela maioria dos especialistas uma doença auto-imune, que é uma doença que ocorre quando os tecidos do corpo são atacados por seu próprio sistema imunológico (defesa). ( Auto significa auto .) O diabetes tipo 1 é um exemplo de uma doença auto-imune na qual algum tipo de infecção transitória (que depois desaparece) desencadeia uma reação imunológica em uma pessoa suscetível (geneticamente predisposta). Esta reação imune específica no diabetes destrói seletivamente as células do pâncreas que produzem insulina.

Apesar de fortes evidências para apoiar o conceito de que o PBC também é uma doença auto-imune, algumas características do PBC não são característicos de autoimunidade. Por exemplo, todas as outras doenças auto-imunes ocorrem em crianças e adultos, enquanto, como já mencionado, o PBC nunca foi diagnosticado na infância. PBC e outras doenças auto-imunes, no entanto, estão associadas a anticorpos (pequenas proteínas encontradas no sangue e secreções corporais) que reagem com as próprias proteínas do corpo, que são chamadas de auto-antígenos .

Uma comparação entre cirrose biliar primária e doenças autoimunes clássicas

Característica	Cirrose Biliar Primária	Autoimunidade Clássica
Predominantemente fêmeas	sim	sim
Idade ao diagnóstico	Apenas adultos	Crianças e adultos
Autoanticorpos	sim	sim
Antígenos reconhecidos por autoanticorpos	Restrito (poucos)	Diversos (muitos
HLA (linfócito humano Antígeno) associações	Fraco	Forte
Associação com outros doenças autoimunes	sim	sim
Resposta às drogas que suprimir o sistema imunológico	Pobre	Boa

Tipos específicos de glóbulos brancos chamados linfócitos B produzem anticorpos. Anticorpos reconhecem alvos protéicos específicos chamados antígenos (substâncias que são capazes de causar a produção de anticorpos). Para facilitar nossa discussão sobre autoimunidade, vamos primeiro observar o que acontece no tipo mais comum de imunidade . São necessários antígenos novos ou estranhos para produzir esse tipo usual de imunidade. Vacinas, organismos infecciosos (como vírus ou bactérias) ou tecidos transplantados cirurgicamente contêm tais antígenos estranhos. Assim, por exemplo, quando uma pessoa é vacinada pela primeira vez para prevenir o tétano, essa pessoa é novamente exposta às proteínas do tétano, que são antígenos estranhos. O que acontece depois?

Primeiro, células especializadas dentro dos tecidos do corpo absorvem e digerem as proteínas do tétano. Em seguida, os fragmentos de proteínas são ligados a moléculas especiais chamadas moléculas de HLA que são produzidas pelo complexo HLA. (HLA é uma abreviatura de H uman L eukocyte A ntigen). O complexo HLA é um grupo de genes herdados localizados no cromossomo 6. As moléculas de HLA controlam a resposta imune de uma pessoa. Em seguida, os fragmentos de proteína (antígeno) ligados às moléculas de HLA são ativados (ativam ou estimulam) glóbulos brancos especializados chamados linfócitos-T. Os linfócitos T começam então a se multiplicar (reproduzir) e secretar sinais químicos em seu ambiente.

Outro tipo de glóbulo branco, chamado de linfócitos B, também entra em cena. Os linfócitos B têm moléculas em sua superfície, chamadas imunoglobulinas (Ig), que podem se ligar diretamente a antígenos tetânicos não digeridos . Uma parte essencial do sistema imunológico do corpo, as imunoglobulinas são anticorpos que se ligam a substâncias estranhas, como bactérias, e ajudam a destruí-las. Essa ligação ativa os linfócitos B, isto é, prepara-os para a ação. Entretanto, os químicos secretados acima mencionados dos linfócitos T activados proporcionam um sinal auxiliar para os linfócitos B. Este sinal diz aos linfócitos B para começar a secretar as imunoglobulinas (anticorpos específicos) que reconhecem precisamente o antígeno tetânico estimulador.

A linha de fundo aqui é que os anticorpos que especificamente ligam e inativam as proteínas do tétano impedem uma pessoa imunizada de desenvolver o tétano. Além disso, tanto os linfócitos T como os linfócitos B residem no corpo como células de memória . Isso significa que eles podem se lembrar de gerar quantidades aumentadas de anticorpos contra antígenos de tétano sempre que uma pessoa tiver uma dose de reforço da vacina. Então, é o que acontece no tipo comum de imunidade.

Em contraste, na autoimunidade, os autoanticorpos, produzidos pelos linfócitos B, reagem contra os auto ou antígenos automáticos, e não contra antígenos estranhos. Nesta reação, os linfócitos B ativados ainda precisam de ajuda de substâncias químicas secretadas pelos linfócitos T ativados. Embora o sistema imunológico humano seja capaz de reconhecer um número quase infinito de antígenos, normalmente ele não reconhece ou responde a autoantígenos . A ausência esperada de respostas imunológicas contra o self é chamada de tolerância.

Assim, em todas as doenças auto-imunes, incluindo o PBC, a tolerância (ausência de uma resposta imune) torna-se defeituosa (é perdida) para os autoantígenos reconhecidos pelos linfócitos T e B. Em outras palavras, ocorre uma resposta imune a autoantígenos. Além disso, nas doenças autoimunes, os linfócitos B inicialmente produzem autoanticorpos que reconhecem um único autoantígeno. Com o tempo, entretanto, os linfócitos B produzem novos autoanticorpos que reconhecem auto-antígenos adicionais que são distintos do autoantígeno inicial. PBC, no entanto, é a única doença alegadamente auto-imune em que esta seqüência não ocorre. Em outras palavras, no PBC, os autoanticorpos reconhecem apenas o autoantígeno inicial.

O que são anticorpos antimitocondriais (AMA)?

Entre 95% e 98% dos indivíduos com CBP têm auto-anticorpos no sangue que reagem com o revestimento interno das mitocôndrias. Esses autoanticorpos são chamados de anticorpos antimitocondriais (AMA). As mitocôndrias são as fábricas de energia presentes dentro de todas as nossas células, não apenas as células do fígado ou dos canais biliares. As mitocôndrias usam o oxigênio transportado no sangue dos pulmões como combustível para gerar energia. AMA se liga a antígenos protéicos que estão contidos em complexos multienzimáticos (pacotes de enzimas) dentro do revestimento interno da mitocôndria. Os complexos multienzimáticos produzem reações químicas fundamentais necessárias à vida. Estes complexos são referidos como multienzima porque são compostos de múltiplas unidades enzimáticas.

AMA especificamente reagir contra um componente deste complexo multienzimático chamado E2. No PBC, a AMA reage preferencialmente com o componente E2 de um dos multienzimas denominado complexo piruvato desidrogenase (PDC). Por conseguinte, o antigénio é designado como PDC-E2. A importância prática de tudo isso é que o antígeno PDC-E2 é agora usado, como será discutido abaixo, em um teste de diagnóstico para detecção de AMA. O antígeno PDC-E2 também é referido como M2, um termo introduzido para designá-lo como o segundo antígeno mitocondrial descoberto por pesquisadores interessados ​​em PBC.

A AMA reage com os canais biliares?

Na medida em que os ductos biliares são os principais alvos de destruição no PBC, questionou-se se a AMA reage com o revestimento das células epiteliais dos ductos biliares. Assim, os investigadores prepararam anticorpos para o PDC-E2. Como esperado, eles descobriram que esses anticorpos se ligam às mitocôndrias dentro das células. Mas, com certeza, informações recentes sugerem que esses autoanticorpos AMA também se ligam ao PDC-E2 que fica fora da mitocôndria, ainda dentro das células epiteliais que revestem os ductos biliares. De fato, essas células são os principais alvos de destruição no PBC.

Este acúmulo de PDC-E2 nas células epiteliais das vias biliares é observado exclusivamente no fígado de pacientes com CBP, e não em fígados normais ou em fígados de pacientes com qualquer outro tipo de doença hepática. Curiosamente, também foi observado no fígado daqueles dois a cinco por cento dos pacientes com PBC que não têm AMA no sangue (PBC AMA-negativo). Além disso, intensa ligação destes anticorpos para células epiteliais biliares também foi encontrado para ser o primeiro indício de recorrência de PBC em um fígado transplantado. (PBC é por vezes tratado por transplante de fígado, que será discutido mais tarde.)

Estas observações levaram a uma especulação de que os anticorpos estavam realmente reagindo com um antígeno de um agente infeccioso. A ideia era que o agente infeccioso estivesse presente nas células epiteliais das vias biliares de pacientes com CBP e que o agente também pudesse infectar as células biliares de um fígado transplantado. (Veja a seção abaixo sobre o papel da infecção).

O que causa a destruição dos ductos biliares no PBC?

AMA são tremendamente importantes como um marcador de diagnóstico em pacientes com PBC. Apesar disso, não há evidências de que a própria AMA cause a destruição das células epiteliais das vias biliares que revestem os pequenos ductos biliares. Nem a presença nem a quantidade (título) de AMA no sangue parece estar relacionada com a destruição inflamatória dos ductos biliares. De facto, a imuniza�o de animais com o antig�io PDC-E2 resulta na produ�o de AMA sem qualquer dano no f�ado ou no ducto biliar (patologia).

O que, então, causa a destruição dos ductos biliares no PBC? A inspeção de biópsias hepáticas de indivíduos com CBP indica que os linfócitos T envolvem e invadem os pequenos ductos biliares. Assim, os linfócitos T parecem ser responsáveis ​​pela morte das células epiteliais das vias biliares que revestem os ductos e pela destruição dos ductos biliares. Os linfócitos T capazes de matar diretamente células-alvo (por exemplo, células epiteliais biliares) são chamados de linfócitos T citotóxicos, o que significa que essas células T são tóxicas para as células-alvo. E, de fato, linfócitos T citotóxicos têm sido observados em biópsias hepáticas para invadir os ductos biliares e estar presentes em áreas onde as células epiteliais biliares estão morrendo.

Sabe-se que outros linfócitos T que circundam os ductos biliares produzem substâncias químicas que também podem causar a morte de células epiteliais biliares. Alguns desses químicos realmente estimulam as próprias células epiteliais biliares a secretar pequenas proteínas que atraem mais linfócitos-T. Paradoxalmente, então, essa resposta das células epiteliais das vias biliares pode resultar em lesões ainda maiores nos ductos biliares, em uma espécie de ciclo vicioso.

Estudos recentes de linfócitos T isolados dos fígados inflamados de pacientes com CBP mostraram que esses linfócitos T podem, de fato, matar células epiteliais biliares. Além disso, muitos dos linfócitos T reconheceram os fragmentos digeridos de PDC-E2. Estas observações sugerem a possibilidade (hipótese) de que os linfócitos T possam atacar as células epiteliais das vias biliares porque estas células exibem antigénios PDC-E2 nas suas moléculas HLA (Antígeno Linfocitário Humano) às quais os linfócitos T reagem. Nenhuma evidência direta, no entanto, apóia esta hipótese. O fato é que os antígenos atuais nas células epiteliais das vias biliares, reconhecidas pelos linfócitos T destrutivos e invasores, ainda precisam ser determinados. No entanto, as células epiteliais biliares contêm moléculas, como a molécula de adesão intercelular-1, que são necessárias para os linfócitos T ativados aderirem às células que matam.

Qual é o papel da infecção?

A possibilidade de o PBC ser causado por uma infecção por um vírus, bactéria ou fungo gerou uma série de estudos. Até o momento, nenhum mostrou conclusivamente que o PBC é uma doença infecciosa ou mesmo que é desencadeado por uma infecção autolimitada (não persistente). Claramente, o PBC não está associado à infecção por nenhum dos vírus conhecidos da hepatite. Além disso, nenhum dos novos vírus que podem causar doenças hepáticas foi encontrado preferencialmente ou exclusivamente em indivíduos com CBP.

Investigadores estão atualmente buscando pistas sugerindo que as células epiteliais das vias biliares de indivíduos com CBP podem conter um vírus infeccioso que pertence à classe de vírus chamada retrovírus. (O vírus da imunodeficiência humana, o HIV, é um exemplo de um retrovírus.) Esses estudos identificaram fragmentos genéticos de um retrovírus nas células epiteliais das vias biliares de pessoas com CBP. No entanto, mais pesquisas são necessárias para responder à importante questão de saber se o PBC é causado por uma infecção retroviral.

A possibilidade de o PBC ser causado por infecção por bactérias intrigou os pesquisadores clínicos por décadas. Você vê, as mitocôndrias nas células dos mamíferos foram derivados, durante a evolução, de bactérias. Assim, muitas bactérias contêm antígenos que reagem com a AMA encontrada em indivíduos com CBP. Algumas dessas bactérias foram cultivadas a partir da urina de indivíduos com CBP que apresentam infecções recorrentes do trato urinário. Curiosamente, como discutido mais adiante, a infecção recorrente do trato urinário tem sido reconhecida como um fator de risco para o desenvolvimento de CBP.

Essa associação entre infecção do trato urinário e PBC levou à especulação de que uma infecção bacteriana poderia desencadear uma resposta imune que se transformou em uma reação autoimune. Embora essa especulação seja plausível, atualmente não há evidência direta de que essa sequência de eventos ocorra no PBC. De fato, agora existem técnicas moleculares para filtrar os fígados para a presença de qualquer tipo de bactéria. Até agora, esses tipos de estudos não encontraram evidências de infecção bacteriana crônica no PBC.

Outra possibilidade intrigante é que uma infecção com um vírus, bactéria, fungo ou parasita possa introduzir proteínas estranhas que imitam os antígenos protéicos da mitocôndria. Uma resposta imune contra essas proteínas estranhas poderia desenvolver anticorpos e linfócitos T que reagem com as auto-proteínas mimitas, resultando assim em autoimunidade. Em outras palavras, o sistema imunológico do corpo responde às proteínas estranhas, mas reage contra suas próprias proteínas mitocondriais. Este fenômeno é chamado de mimetismo molecular .

Um dos melhores exemplos de mimetismo molecular é encontrado na febre reumática. Esta condição é uma reação auto-imune envolvendo a pele, articulações e músculo cardíaco, que é causada por uma resposta imune a uma infecção bacteriana estreptocócica. Agora, febre reumática geralmente é diagnosticada dentro de algumas semanas de ter infecção de garganta. Os médicos, portanto, reconheceram a relação entre os dois eventos (infecção estreptocócica e febre reumática) antes que o mimetismo molecular fosse compreendido. PBC, no entanto, é geralmente uma condição mais sutil que pode não ser diagnosticada por muitos anos. Portanto, se uma infecção transitória desencadear o mimetismo molecular no PBC, causando uma reação auto-imune, a relação entre a infecção e a doença auto-imune pode ser facilmente perdida.

Qual é o papel da genética?

O PBC não é transmitido pela hereditariedade dos pais com a doença para os filhos. Assim, o PBC não é uma doença hereditária clássica (genética), como o diabetes, por exemplo. Claramente, no entanto, os genes do nosso sistema imunológico controlam as respostas humanas às infecções por bactérias e vírus. Os genes do sistema imunológico também controlam o risco de desenvolver doenças autoimunes. Estudos mostraram que existem algumas associações fracas entre o PBC e certos genes hereditários específicos do sistema imunológico. O fato de muitas pessoas sem PBC também possuírem esses genes imunes idênticos indica que os próprios genes não determinam se um paciente desenvolve a doença.

Consequentemente, parece provável que alguns genes imunes criem susceptibilidade para o PBC, mas a doença não ocorre sem eventos adicionais. Além disso, alguns outros genes imunes podem controlar a progressão da doença. Esses genes são mais comuns em indivíduos com CBP avançado do que em indivíduos com estágios iniciais de CBP. De fato, recentemente, genes adicionais envolvidos na sinalização imune foram encontrados como marcadores de suscetibilidade e progressão da doença. Estudos atualmente sendo conduzidos em indivíduos cujos parentes próximos também têm PBC podem esclarecer exatamente quais genes estão associados à suscetibilidade e à progressão do PBC.

Manifestações Devido à Cirrose Biliar Primária Própria

As seguintes manifestações (sintomas e achados) devido ao PBC serão discutidas:

• Fadiga
• Comichão
• Doença óssea metabólica
• Xantomas
• Icterícia
• Hiperpigmentação
• Malignidade

Fadiga

O sintoma mais comum do PBC é a fadiga. A presença e a gravidade da fadiga, no entanto, não correspondem (correlacionam) com a gravidade da doença hepática. Deve-se notar que a fadiga significativa pode ser a causa ou o resultado da dificuldade em dormir ou depressão.

A fadiga associada à inflamação do fígado é frequentemente caracterizada por energia normal durante a metade inicial a dois terços do dia, seguida de uma profunda perda de energia que requer repouso ou uma redução substancial na atividade. Assim, quando os indivíduos relatam estar exaustos pela manhã, é provável que a privação do sono e a depressão sejam a causa da exaustão, e não a CBP. A maioria das pessoas com PBC relata que uma soneca não as rejuvenesce. Por outro lado, muitas pessoas com PBC inexplicavelmente experimentam dias ocasionais sem perda de energia.

Em resumo, as principais características da fadiga devido à inflamação do fígado no PBC são:

• Fadiga é muitas vezes ausente pela manhã
• Redução rápida da energia no final do dia
• Não rejuvenescer com um período de descanso
• Dias ocasionais sem fadiga

Comichão

Quase tão comum quanto a fadiga no PBC, a coceira (prurido) da pele afeta a maioria dos indivíduos em algum momento durante a doença. A coceira tende a ocorrer precocemente no curso da doença, quando os indivíduos ainda têm boa função hepática. De fato, a coceira pode ser o sintoma inicial do PBC.

É interessante notar que algumas mulheres com CBP experimentaram comichão durante o último trimestre (três meses) de uma gravidez anterior, antes de saberem sobre o seu CBP. Em uma condição chamada colestase da gravidez, algumas mulheres normais durante o último trimestre desenvolvem colestase e coceira que desaparecem após o parto. (Lembre-se que a colestase significa diminuição do fluxo biliar). É claro que a maioria das mulheres com colestase da gravidez não desenvolve PBC. No entanto, verifica-se que algumas mulheres diagnosticadas com PBC dão uma história de ter tido essa coceira durante uma gravidez anterior.

Caracteristicamente, o prurido no PBC começa nas palmas das mãos e solas dos pés. Mais tarde, pode afetar todo o corpo. A intensidade flutua em ritmo circadiano, o que significa que a coceira pode piorar à noite e melhorar durante o dia. Coceira noturna pode interromper o sono e levar à privação do sono, fadiga e depressão. Raramente, a coceira é tão grave e irresponsiva à terapia que a pessoa pode se tornar suicida. Prolongada coceira e arranhões provoca marcas de arranhões (escoriações), espessamento e escurecimento da pele.

A causa (etiologia e patogênese) da coceira permanece incerta. Os ácidos biliares, como mencionado anteriormente, normalmente são transportados na bile do fígado, através dos ductos biliares, para o intestino. A maioria dos ácidos biliares é então reabsorvida no intestino e retorna ao fígado para reprocessamento e reciclagem. Na colestase, portanto, os ácidos biliares voltam para o fígado, se acumulam no sangue e, por alguns anos, presume-se que sejam a causa da coceira. Estudos modernos, no entanto, refutaram a noção de que a coceira na CBP e em outras doenças hepáticas colestáticas é causada pelos ácidos biliares.

Recentemente, o prurido foi considerado (postulado) como sendo devido ao acúmulo de uma endorfina, uma substância natural que se liga (liga-se) aos receptores naturais (receptores) da morfina nos nervos. Você vê, os nervos da pele carregam a sensação de coceira. De fato, a descoberta de que a coceira melhorou em algumas pessoas tratadas com drogas que bloqueiam a ligação da morfina ou endorfina aos nervos sustentava essa consideração. No entanto, muitos pacientes não respondem a esses medicamentos bloqueadores, sugerindo que outras causas ou mecanismos estão envolvidos na produção de prurido.

Doença óssea metabólica

Pessoas com PBC podem sentir dor nos ossos das pernas, pelve, costas (coluna) ou quadris. Esta dor óssea pode vir de uma de duas doenças ósseas, osteoporose (por vezes referida como ossos finos) ou osteomalácia (ossos moles). Aqueles com PBC têm maior probabilidade de ter ossos pouco calcificados em comparação com pessoas normais da mesma idade e sexo. A maioria das pessoas com osteoporose ou osteomalácia, no entanto, não apresenta dor óssea. Ainda assim, uma minoria experimenta dor óssea que pode ser grave, muitas vezes devido a fraturas ósseas.

Ossos mal calcificados (osteopenia) caracterizam a osteoporose e a osteomalácia. A causa da osteopenia na osteoporose, no entanto, não é conhecida, embora o desenvolvimento da osteoporose tenda a acelerar nas mulheres após o início da menopausa. Na osteoporose, há perda crônica e acelerada de cálcio e proteína dos ossos. Em contraste, na osteomalacia, a osteopenia resulta da falha dos ossos em calcificar. A causa da osteomalacia é a deficiência de vitamina D.

Enquanto o processamento do corpo (metabolismo) de cálcio dietético e vitamina D é normal na CBP, o metabolismo ósseo é anormal. O metabolismo ósseo normal envolve um equilíbrio contínuo entre a produção de osso novo, a calcificação do osso e a perda óssea. A vitamina D desempenha um papel fundamental na regulação da deposição de cálcio no osso. Então, o que causa a deficiência de vitamina D no PBC? Em primeiro lugar, os indivíduos com CBP e colestase avançada, geralmente reconhecidos por icterícia significativa, podem ter uma capacidade diminuída de absorver a vitamina D da dieta do intestino. (Consulte a seção sobre má absorção de gorduras e icterícia.) Além disso, a má função pancreática, doença celíaca e esclerodermia com supercrescimento bacteriano podem estar presentes em alguns indivíduos com CBP. Cada uma dessas condições pode prejudicar ainda mais a capacidade de absorver a vitamina D da dieta dos intestinos.

A deficiência resultante de vitamina D é a causa da diminuição do depósito de cálcio nos ossos na osteomalácia. Tudo isso dito, em comparação com a osteoporose, osteomalácia é raro, especialmente entre os indivíduos que são expostos à luz solar durante todo o ano. Isso porque a luz solar estimula a produção de vitamina D na pele, o que pode compensar a baixa absorção de vitamina D da dieta.

Xantomas

O colesterol pode se depositar na pele ao redor dos olhos ou nas dobras cutâneas das palmas das mãos, solas, cotovelos, joelhos ou nádegas. Coletivamente, esses depósitos cerosos são chamados de xantomas. Tais depósitos ao redor dos olhos são também referidos como xanthalasma. Os xantomas são mais comuns na CBP do que em qualquer outra doença hepática associada à colestase. A maioria dos xantomas não causa sintomas, mas aqueles nas palmas das mãos às vezes podem ser dolorosos. Raramente, os xantomas depositam-se nos nervos e causam uma neuropatia (doença do nervo). Essa neuropatia é caracterizada por sensações anormais nas partes do corpo, mais freqüentemente nos membros, supridas pelos nervos afetados.

Embora os níveis elevados de colesterol no sangue sejam comuns no PBC e em outras doenças do fígado com colestase, os xantomas se desenvolvem em menos de 5% dos indivíduos diagnosticados com PBC. Os xantomas tendem a não ocorrer até que o colesterol sérico aumente para níveis muito altos, por exemplo, acima de 600 mg / dL. Xantomas tendem a desaparecer espontaneamente em indivíduos com doença hepática avançada devido à produção prejudicada de colesterol pelo fígado danificado. É importante ressaltar que os altos níveis de colesterol sérico na CBP parecem não aumentar o risco de doença cardíaca porque a composição do colesterol é diferente do colesterol normal (atípico) e não é facilmente depositada nos vasos sanguíneos.

Má absorção de vitaminas lipossolúveis e lipossolúveis

Como a quantidade de ácidos biliares que entra no intestino diminui com o aumento da colestase, os indivíduos podem perder a capacidade de absorver toda a gordura presente em sua dieta. Essa redução na absorção de gordura, chamada má absorção, ocorre porque os ácidos biliares são necessários para a absorção intestinal normal da gordura. Assim, quando a colestase avançada impede que quantidades adequadas de ácidos biliares atinjam o intestino delgado, a absorção da gordura da dieta e das vitaminas A, D, E e K é reduzida. Como resultado, a gordura não digerida que passa para o intestino grosso causa diarréia, enquanto a má absorção de gordura pode levar à perda de peso e às deficiências vitamínicas. Uma medição laboratorial da quantidade de gordura nos movimentos intestinais pode revelar se a gordura da dieta está sendo absorvida normalmente ou não.

As vitaminas A, D, E e K, referidas coletivamente como vitaminas lipossolúveis, são absorvidas do intestino da mesma forma que a gordura dietética é absorvida. Portanto, deficiências dessas vitaminas podem ocorrer na colestase avançada. Além disso, tenha em mente que algumas das outras condições associadas ao PBC, como insuficiência pancreática, doença celíaca e esclerodermia com supercrescimento bacteriano, também podem levar à má absorção de gordura e das vitaminas lipossolúveis. Antes do desenvolvimento da icterícia, no entanto, as deficiências das vitaminas A e E ocorrem apenas em uma minoria de pessoas com CBP. A deficiência de vitamina A provoca diminuição da visão no escuro. A deficiência de vitamina E pode causar sensações anormais na pele ou fraqueza muscular devido a seus efeitos nos nervos que se estendem da medula espinhal.

Como já observado, a deficiência de vitamina D resulta em osteomalácia (ossos com quantidades inadequadas de cálcio depositados neles). A deficiência de vitamina K reduz a produção de proteínas de coagulação sanguínea pelo fígado e, consequentemente, causa uma tendência a sangrar facilmente. Além disso, a deficiência resultante de fatores de coagulação faz com que um teste de sangue chamado tempo de protrombina (teste de coagulação do sangue) se torne anormal. A protrombina é um fator de coagulação que é produzido no fígado e necessário para a coagulação normal do sangue. É importante reconhecer que o dano hepático em si também pode prejudicar a produção de fatores de coagulação sanguínea e causar sangramento fácil e um tempo de protrombina anormal.

Icterícia

Um dos principais sinais de PBC avançado é a icterícia, que é uma aparência amarelada do branco dos olhos e da pele. A icterícia é geralmente observada pela primeira vez como um amarelecimento dos brancos dos olhos. A icterícia reflete o aumento dos níveis de bilirrubina no sangue. A bilirrubina é um produto residual amarelo que normalmente é produzido principalmente no fígado, entregue na bile para o intestino e desmaiado nas fezes (evacuações).

Como a colestase piora como resultado da destruição dos pequenos ductos biliares que transportam a bílis do fígado, os níveis de bilirrubina aumentam no sangue, resultando em icterícia. Icterícia sutil é detectável apenas na luz solar e não na luz artificial. Ainda, a icterícia não se torna visível até que o nível de bilirrubina no sangue (normalmente em cerca de um mg%) chega a cerca de três mg%. O aparecimento simultâneo de icterícia e prurido é menos comum do que o aparecimento de prurido, mas é mais comum do que a icterícia que precede a coceira ou a icterícia sem prurido.

Hiperpigmentação

A colestase aumenta a produção do pigmento escuro, a melanina, que é encontrada na pele. O escurecimento da pele é chamado hiperpigmentação. O que é notável sobre a pigmentação é que ocorre em áreas expostas ao sol e não expostas do corpo. Além disso, a coceira prolongada por causa da coceira intensa no PBC pode intensificar a pigmentação, levando a áreas escuras e uma aparência manchada ou manchada da pele.

Malignidade

Os primeiros relatórios indicaram que as mulheres com PBC podem ter um risco aumentado de desenvolver câncer de mama. Posteriormente, porém, estudos maiores não confirmaram essa possibilidade. Por favor, consulte a seção sobre câncer de fígado (câncer hepatocelular).

Manifestações das complicações da cirrose na cirrose biliar primária

As manifestações das seguintes complicações da cirrose serão discutidas:

• Edema e ascites
• Sangramento de varizes
• Encefalopatia hepática
• Hiperesplenismo
• Síndrome hepatorrenal
• Síndrome hepatopulmonar
• Câncer de Fígado (carcinoma hepatocelular)

Edema e ascite

Como cirrose do fígado se desenvolve, os sinais são enviados para os rins para reter sal e água. Esse excesso de líquido se acumula primeiro no tecido abaixo da pele dos tornozelos e pernas (devido à pressão da gravidade). Esse acúmulo de líquido é chamado de edema ou edema. O edema por picada refere-se à observação de que pressionar a ponta do dedo contra o tornozelo ou a perna inchados causa um recuo que persiste por algum tempo após a liberação da pressão. Na verdade, qualquer tipo de pressão suficiente, como a parte elástica das meias, pode produzir edema por picada. O inchaço muitas vezes é pior no final do dia e pode diminuir durante a noite. À medida que mais sal e água são retidos e a função hepática diminui, o fluido também pode se acumular no abdômen. Esse acúmulo de líquido (chamado ascite) causa inchaço do abdômen.

Sangramento de Varices

Na cirrose, o tecido cicatricial (fibrose) e os nódulos em regeneração dos hepatócitos bloqueiam (obstruem) o fluxo sanguíneo na veia porta em praticamente todos os pacientes. A veia porta transporta o sangue do intestino, do baço e de outros órgãos abdominais para o fígado, no caminho de volta ao coração e aos pulmões. O acúmulo de pressão causado pelo bloqueio na veia porta é chamado de hipertensão portal. Quando a pressão na veia porta se torna alta o suficiente, ela faz com que o sangue flua através de vasos alternativos (trajetórias de menor resistência). Muitas vezes, esses vasos incluem veias no revestimento da parte inferior do esôfago e na parte superior do estômago.

Quando essas veias se distendem (dilatam) por causa do aumento do fluxo sangüíneo e da pressão, elas são referidas como varizes esofágicas ou gástricas, dependendo de onde elas estão localizadas. Assim, a hipertensão portal e as varizes se desenvolvem no PBC após o estabelecimento da cirrose. Apenas uma minoria de indivíduos com CBP desenvolve hipertensão portal e varizes antes que ocorra cirrose. Quanto maior a pressão portal, maiores são as varizes (veias distendidas).

Consequentemente, indivíduos com grandes varizes estão em risco de que as varizes explodam e sangrem no intestino. Recomenda-se, portanto, que os indivíduos com PBC tenham uma endoscopia digestiva alta feita no momento do diagnóstico e, posteriormente, a cada três anos, para detectar e, se necessário, tratar as varizes. A endoscopia digestiva alta é um exame direto com um instrumento tubular (um endoscópio superior) no esôfago e no estômago.

Encefalopatia hepática

A proteína em nossa dieta é convertida por bactérias normalmente presentes no intestino em substâncias que podem alterar a função do cérebro. Quando essas substâncias (amônia, por exemplo) se acumulam no corpo, elas se tornam tóxicas. Normalmente, esses compostos potencialmente tóxicos são transportados na veia porta para o fígado normal, onde são desintoxicados.

Quando a cirrose e a hipertensão portal estão presentes, parte do fluxo sangüíneo na veia porta, como já foi descrito, contorna o fígado fluindo através de vasos sanguíneos alternativos. Alguns dos compostos tóxicos tomam esta rota de derivação e, assim, escapam da desintoxicação pelo fígado. O resto dos compostos tóxicos viajam com o restante do fluxo sanguíneo portal para o fígado. No entanto, um fígado danificado pode estar funcionando tão mal que não pode desintoxicar os compostos tóxicos presentes no sangue portal. Nesta situação, os compostos tóxicos podem passar pelo fígado e escapar da desintoxicação.

Assim, nestas duas maneiras, em proporções variáveis ​​- indo ao redor (passando pelo fígado) e indo direto ao fígado - os compostos tóxicos se acumulam no sangue. Quando os compostos tóxicos acumulados na corrente sanguínea prejudicam a função do cérebro, a condição é chamada de encefalopatia hepática. Dormir durante o dia e não à noite (reversão do padrão de sono normal) está entre os primeiros sintomas da encefalopatia hepática. Outros sintomas incluem irritabilidade, incapacidade de se concentrar ou realizar cálculos, perda de memória, confusão ou níveis deprimidos de consciência. Enfim, a encefalopatia hepática severa causa coma.

Hiperesplenismo

O baço normalmente age como um filtro removendo glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas (pequenas partículas que ajudam a parar o sangramento de uma superfície cortada) do sangue. À medida que a pressão do portal aumenta, bloqueia cada vez mais o fluxo sangüíneo do baço para o fígado. A pressão inversa resultante nos vasos sanguíneos provenientes do baço faz com que o órgão aumente (esplenomegalia). Às vezes, o baço é esticado tão grande que causa dor abdominal.

À medida que o baço aumenta, ele filtra mais e mais elementos sangüíneos. O hiperesplenismo é o termo usado para descrever esplenomegalia associada a uma baixa contagem de eritrócitos (anemia), baixa contagem de leucócitos (leucopenia) e / ou baixa contagem de plaquetas (trombocitopenia). A anemia pode causar fraqueza, a leucopenia contribui para a suscetibilidade a infecções e a trombocitopenia pode prejudicar a coagulação do sangue.

Síndrome hepatorrenal

Pessoas com doença hepática avançada e hipertensão portal podem, às vezes, desenvolver a síndrome hepatorrenal. Esta síndrome é um problema sério com o funcionamento dos rins sem danos físicos reais aos próprios rins. A síndrome hepatorrenal é definida por insuficiência progressiva dos rins para remover substâncias do sangue e produzir volumes adequados de urina, embora algumas outras funções renais, como retenção de sal, sejam mantidas. Se a função hepática melhorar ou um fígado saudável for transplantado para um paciente com síndrome hepatorrenal, os rins geralmente começam a funcionar normalmente. Esta restauração da função renal indica que a insuficiência hepática está associada a uma incapacidade do fígado em produzir ou desintoxicar substâncias que afetam a função renal.

Síndrome Hepatopulmonar

Raramente, alguns indivíduos com cirrose avançada podem desenvolver a síndrome hepatopulmonar. Esses indivíduos podem ter dificuldade em respirar porque certos hormônios liberados em cirrose avançada causam um funcionamento anormal dos pulmões. O problema básico do pulmão na síndrome hepatopulmonar é que o sangue que flui através dos pequenos vasos nos pulmões não entra em contato suficiente com os alvéolos (bolsas de ar) dos pulmões. Portanto, o sangue não consegue captar oxigênio suficiente do ar que é respirado e o paciente experimenta dificuldade para respirar.

Câncer de fígado

Pessoas com PBC que desenvolvem cirrose têm um risco aumentado de desenvolver um câncer primário de células do fígado (hepatócitos) chamado câncer de fígado (carcinoma hepatocelular). Primário refere-se ao fato de que o tumor se origina no fígado. Um tumor secundário se origina em outras partes do corpo e pode se disseminar (metastatizar) para o fígado.

Cirrose devido a qualquer causa aumenta o risco de câncer de fígado. Portanto, o desenvolvimento de um câncer primário de fígado em um indivíduo com PBC não é inesperado. No entanto, o risco de carcinoma hepatocelular na CBP parece ser menor do que o risco na cirrose causada por algumas outras doenças do fígado, como a hepatite viral crônica. Um relatório de 2003 indicou que o carcinoma hepatocelular pode ser mais comum em homens do que em mulheres com CBP. De fato, essa série de 273 pacientes com PBC avançado encontrou carcinoma hepatocelular em 20% dos homens, em comparação com apenas 4, 1% das mulheres. A maneira como o câncer hepatocelular se desenvolve na CBP, no entanto, não é compreendida.

Os sintomas e sinais mais comuns do câncer primário de fígado são dor abdominal e inchaço, aumento do fígado, perda de peso e febre. Além disso, esses tumores hepáticos podem produzir e liberar uma série de substâncias, incluindo aquelas que causam um aumento nos eritrócitos (hemácias), baixo nível de açúcar no sangue (hipoglicemia) e cálcio sanguíneo elevado (hipercalcemia).

Os testes diagnósticos mais úteis para o carcinoma hepatocelular são um exame de sangue chamado de alfa-fetoproteína e um estudo de imagem do fígado (uma tomografia computadorizada ou uma ressonância magnética com contraste / contraste intravenoso). Os melhores testes de triagem para detecção precoce do carcinoma hepatocelular em indivíduos com cirrose são os níveis seriados de alfa-fetoproteína e exames de ultrassonografia do fígado a cada 6 a 12 meses. É importante notar que cerca de 40% dos cânceres hepatocelulares não produzem níveis elevados de alfa-fetoproteína.

Doenças associadas à cirrose biliar primária

As manifestações das seguintes doenças associadas ao PBC serão discutidas:

• Disfunção tireoidiana
• Síndrome de Sicca
• Fenômeno de Raynaud
• Esclerodermia
• Artrite reumatóide
• Doença celíaca
• Infecções do trato urinário
• Cálculos biliares
• Outras doenças associadas

Disfunção tireoidiana

Cerca de 20% dos indivíduos com PBC desenvolvem uma reação auto-imune contra a glândula tireóide. Esta reação resulta em uma inflamação da glândula, chamada tireoidite. Quando a glândula tireoide é inflamada pela primeira vez, apenas uma minoria desses indivíduos apresenta sensibilidade ou dor na tireóide. Essa dor é geralmente leve e localizada sobre a glândula na frente do pescoço inferior. De fato, a maioria das pessoas não apresenta sintomas da tireoidite até alguns meses ou anos após o início da reação autoimune. Até então, a diminuição lenta e gradual da função tireoidiana resultante da inflamação pode causar uma subprodução do hormônio tireoidiano, chamado hipotireoidismo.

Deve-se notar que os sintomas e sinais de hipotireoidismo, que incluem fadiga, ganho de peso e colesterol elevado, se desenvolvem gradualmente e podem ser bastante sutis. Além disso, eles podem ser facilmente confundidos com os do próprio PBC. Assim, os médicos podem testar periodicamente a função tireoidiana em todos os indivíduos com CBP para detectar hipotireoidismo e iniciar o tratamento com a reposição do hormônio tireoidiano. Muitas vezes, no entanto, a tireoidite ocorre e as indicações de hipotireoidismo são encontradas bem antes do diagnóstico de PBC.

Síndrome Sicca

Cerca de metade dos indivíduos com PBC experimentam uma sensação de olhos secos ou boca seca, referida como síndrome sicca ou, alternativamente, como síndrome de Sjögren. Esta síndrome é causada por uma inflamação auto-imune das células de revestimento dos ductos que levam lágrimas ou saliva. Raramente, os indivíduos experimentam as conseqüências do ressecamento em outras áreas do corpo, incluindo a traquéia ou a laringe (causando rouquidão) e a vagina. Essa inflamação autoimune e a secreção de secreções também podem ocorrer, embora ainda mais raramente, nos ductos do pâncreas. A função pancreática deficiente resultante (insuficiência pancreática) pode causar diminuição da absorção de gordura e das vitaminas lipossolúveis.

Fenômeno de Raynaud

Fenômeno de Raynaud começa com um intenso branqueamento (paliçada) da pele dos dedos das mãos ou dos pés quando eles são expostos ao frio. Quando as mãos ou os pés são reaquecidos, o branqueamento muda caracteristicamente para uma descoloração púrpura e depois para um vermelho vivo, frequentemente associado a uma dor latejante. Este fenômeno é devido ao frio causando uma constrição (estreitamento) das artérias que fornecem sangue para os dedos das mãos ou dos pés. Então, com o reaquecimento das mãos ou dos pés, o fluxo sanguíneo é restaurado e causa vermelhidão e dor. O fenômeno de Raynaud é frequentemente associado à esclerodermia.

Esclerodermia

Aproximadamente 5% a 15% dos indivíduos com CBP desenvolvem esclerodermia leve, uma condição na qual a pele ao redor dos dedos das mãos, dos pés e dos pés fica tensa. Além disso, a esclerodermia envolve os músculos do esôfago e do intestino delgado. O esôfago conecta a boca ao estômago e seus músculos ajudam a impulsionar o alimento ingerido para o estômago. Além disso, uma faixa de músculo (o esfíncter esofágico inferior), que está localizado na junção do esôfago e do estômago, tem duas outras funções. Uma delas é abrir para deixar a comida passar para o estômago. A outra é fechar a fim de evitar que os sucos gástricos que contêm ácido fluam de volta para o esôfago.

Portanto, a esclerodermia também pode causar sintomas esofágicos e intestinais. Assim, o envolvimento dos músculos esofágicos que impulsionam o alimento pelo esôfago resulta em dificuldade para engolir. Na maioria das vezes, os indivíduos experimentam essa dificuldade como uma sensação de comida sólida grudada no peito após a ingestão. Envolvimento do músculo esfíncter esofágico inferior impede o fechamento da extremidade inferior do esôfago e, portanto, permite o refluxo do ácido do estômago, causando o sintoma de azia. A azia, que não é causada por um problema cardíaco, é geralmente sentida como uma sensação de ardor no centro do peito. Envolvimento dos músculos do intestino delgado em esclerodermia pode causar uma condição chamada supercrescimento bacteriano, que pode levar à má absorção de gordura e diarréia. Para mais informações sobre esta condição, leia o artigo sobre Esclerodermia.

Finalmente, uma minoria de pessoas com PBC tem uma variante de esclerodermia conhecida como síndrome CREST. O termo CREST refere-se a depósitos de Cálcio na pele, fenómeno de R aynaud, disfunção muscular do E sophagus, aperto da pele dos dedos chamado esclerodactilia e pequenos vasos sanguíneos dilatados sob a pele chamados T elangiectasias.

Artrite reumatóide

Um tipo anormal de anticorpo, chamado fator reumatóide, é encontrado no sangue da maioria dos indivíduos com artrite reumatóide. Este anticorpo também é encontrado em um pequeno número de indivíduos com CBP. Embora algumas pessoas com CBP com o fator reumatóide também tenham sintomas de dor e rigidez nas articulações, a maioria não apresenta sintomas.

Doença celíaca

Esta doença auto-imune do intestino ocorre em cerca de 6% das pessoas com PBC. A doença prejudica a absorção intestinal de gordura alimentar e outros nutrientes, resultando em diarréia e deficiências nutricionais e vitamínicas. A doença celíaca é causada pela intolerância ao glúten, um componente do trigo, cevada e centeio na dieta. Como já mencionado, sintomas semelhantes podem ocorrer no próprio PBC, como resultado da má absorção de gordura devido à diminuição do fluxo biliar no intestino. Em qualquer caso, pessoas com CBP com sinais ou sintomas de má absorção de gordura devem ser testadas para doença celíaca. O diagnóstico de espru celíaca é feito encontrando-se certos anticorpos séricos (por exemplo, os chamados anticorpos antigliadina ou antiendomísio), características características da biópsia intestinal e uma resposta geralmente dramática à restrição dietética do glúten.

Infecções do trato urinário

Infecções bacterianas recorrentes da urina ocorrem em algumas mulheres com CBP. Estas infecções podem ser sem sintomas ou causar uma sensação freqüente e urgente de urinar com sensação de queimação ao urinar.

Cálculos biliares

Pessoas com PBC podem desenvolver dois tipos de cálculos biliares na vesícula biliar. Um tipo (chamado de cálculos biliares de colesterol) contém principalmente colesterol, e é de longe o tipo mais comum de cálculos biliares encontrados na população em geral. O outro tipo (chamado cálculos biliares de pigmento) contém principalmente pigmentos biliares (incluindo bilirrubina) e cálcio. Este tipo de cálculos biliares ocorre com maior frequência em todos os tipos de cirrose, incluindo o PBC.

Os cálculos biliares ocorrem em cerca de 30% dos adultos na população geral e são pelo menos duas vezes mais comuns em mulheres que em homens. Não é de surpreender, portanto, que os cálculos biliares sejam especialmente freqüentes em indivíduos com outras condições que tendem a afligir mais as mulheres do que os homens, como o CBP. O sintoma mais comum dos cálculos biliares é a dor abdominal. Às vezes, podem causar náusea, febre e / ou icterícia. Mas a maioria dos cálculos biliares não causa nenhum sintoma. O diagnóstico de cálculos biliares é geralmente feito por ultra-sonografia da vesícula biliar.

Outras doenças associadas

Raramente, uma doença inflamatória intestinal (colite ulcerativa ou doença de Crohn), um problema renal (acidose tubular renal), insuficiência da função pancreática (insuficiência pancreática), como mencionado anteriormente, ou uma condição pulmonar (fibrose intersticial pulmonar) pode estar associada à CBP.

Exames de sangue na cirrose biliar primária

A principal anormalidade no exame de sangue no PBC e em todas as doenças do fígado associadas à colestase é um nível elevado da enzima fosfatase alcalina no sangue. O achado de uma elevação concomitante do nível sangüíneo da gama glutamil transpeptidase (ggt) prova que a fosfatase alcalina elevada é proveniente do fígado, e não do osso (outra fonte de fosfatase alcalina). Outras enzimas hepáticas, como aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT), podem estar normais ou apenas ligeiramente elevadas no momento do diagnóstico. À medida que a duração da doença aumenta, ambas as enzimas hepáticas (as aminotransferases) geralmente se elevam a um grau leve a moderado, enquanto a fosfatase alcalina pode se tornar muito alta. Para mais informações sobre os exames de sangue do fígado, leia o artigo sobre os exames de sangue do fígado.

Outros exames de sangue também podem ser úteis no diagnóstico de PBC. Por exemplo, a imunoglobulina M sérica (IgM) é freqüentemente elevada. Além disso, praticamente todos os pacientes com colestase desenvolvem níveis aumentados de colesterol (como observado anteriormente), e alguns também desenvolvem triglicerídeos elevados. Além disso, testar os níveis dessas gorduras (lipídios) pode identificar indivíduos que possam formar depósitos de colesterol na pele ou nos nervos. (Veja a seção sobre xantomas acima.)

Teste de Anticorpos Antimitocondriais

AMA são detectáveis ​​no soro em 95 a 98% dos indivíduos com PBC, como observado anteriormente. O teste mais económico para AMA aplica amostras diluídas do soro de um doente em secções de tecido do estômago ou rim de rato no laboratório. (Lembre-se de que as mitocôndrias estão presentes em todas as células, não apenas nas células do fígado e dos canais biliares). Os anticorpos séricos que se ligam às membranas mitocondriais dentro das células do tecido podem ser observados com um microscópio. A amostra mais diluída de soro que mostra essa reação de ligação é relatada, usando o termo título. O título indica a amostra de soro mais diluída que reage com a mitocôndria do tecido. Um título mais alto significa que há uma quantidade maior de AMA no soro.

Os títulos de AMA no PBC são quase universalmente maiores ou iguais a 1 a 40. Isso significa que uma amostra de soro diluída com 40 vezes seu volume original ainda contém anticorpos antimitocondriais suficientes para serem detectados na reação de ligação. Uma AMA positiva com um título de pelo menos 1:40 em um adulto com uma fosfatase alcalina elevada é altamente específica para o diagnóstico de PBC. O antigénio reconhecido pela AMA em pacientes com PBC é agora conhecido por ser PDC-E2 e é também frequentemente referido como o antigénio M2, como discutido anteriormente. Portanto, os testes recém-desenvolvidos para anticorpos que se ligam ao PDC-E2 são mais específicos e estão agora disponíveis para confirmar o diagnóstico de PBC.

Vale ressaltar que aproximadamente 20% dos pacientes com AMA também possuem autoanticorpos antinucleares (ANA) e / ou anti-músculo liso (SMA) no sangue. O ANA e SMA são mais caracteristicamente encontrados em uma doença chamada hepatite auto-imune crônica. Acontece que pacientes que têm AMA persistentemente indetectável, mas que, de outra forma, têm evidências clínicas, laboratoriais e de biópsia hepática de PBC, todos têm ANA ou SMA. Esses pacientes foram referidos como tendo PBC negativo para AMA, colangiopatia autoimune ou colangite autoimune. A história natural, as doenças associadas, as anomalias dos exames laboratoriais e a patologia hepática são indistinguíveis entre os pacientes AMA-positivos e AMA-negativos. Assim, parece inadequado, pelo menos por enquanto, classificar essa doença negativa para AMA como diferente da CBP. Por conseguinte, esta situação deve ser referida como A PBC negativo para MA . Raramente, alguns outros pacientes parecem ter características concomitantes de hepatite C crônica e hepatite autoimune crônica. Diz-se que esses indivíduos têm uma síndrome de sobreposição.

Testes de imagem para diagnosticar cirrose biliar primária

A ultrassonografia do fígado é recomendada para indivíduos cujos exames de sangue mostram colestase. Os exames de sangue colestáticos apresentam uma fosfatase alcalina e gtg desproporcionalmente elevados, em comparação com a ALT e a AST. O objetivo do exame ultra-sonográfico é visualizar os ductos biliares para excluir o bloqueio mecânico (obstrução) dos ductos biliares maiores como causa da colestase. Cálculos biliares ou tumores, por exemplo, podem causar obstrução mecânica dos ductos biliares. O bloqueio pode causar aumento da pressão nos ductos biliares que leva à dilatação (alargamento) dos ductos biliares a montante.

Os ductos biliares dilatados causados ​​por obstrução mecânica geralmente podem ser visualizados no ultrassonograma. Os ductos biliares dilatados também podem ser vistos usando outras técnicas de imagem, como a tomografia computadorizada (TC), ressonância magnética (MRI), ou um procedimento endoscópico chamado CPRE. Por outro lado, no PBC, os dutos que estão sendo destruídos são tão pequenos que qualquer dilatação dos dutos a montante não pode ser vista com nenhuma das técnicas de imagem. Para o diagnóstico de pessoas com CBP com testes hepáticos colestáticos, uma AMA positiva e um exame ultra-sonográfico normal geralmente são suficientes. Nesta situação, outros estudos de imagem dos ductos biliares geralmente não são necessários.

Biópsia hepática

Os benefícios de fazer uma biópsia hepática (usando uma amostra de tecido) incluem:

• Confirmação do diagnóstico
• Determinação do estágio da doença
• Identificação de qualquer outra doença hepática concomitante

Patologistas (médicos que analisam amostras de tecido) dividiram a evolução do PBC em quatro estágios reconhecíveis pela aparência microscópica da biópsia hepática.

1. Inflamação progressiva dos tratos portais e seus pequenos ductos biliares
2. A inflamação causa a destruição dos pequenos ductos biliares e se espalha para envolver também as células do fígado próximas (hepatócitos)
3. Cicatrizes extensas (fibrose) se projetam dos tratos do portal inflamado para a região das células do fígado
4. Cirrose

Do ponto de vista prático, os médicos geralmente dividem a doença em estágios pré-fibróticos (antes da cicatrização) e fibróticos (cicatrizes ou cirrose), geralmente usando os achados da biópsia.

Os pacientes costumam perguntar se uma biópsia hepática é obrigatória. A resposta geralmente depende do nível de confiança em estabelecer o diagnóstico de PBC usando os testes do fígado, autoanticorpos e ultra-som. Na presença de testes hepáticos colestáticos, altos níveis de AMA, e um ultra-som mostrando nenhuma obstrução do ducto biliar em uma mulher de meia-idade, o diagnóstico de PBC pode ser feito com bastante confiança, sem uma biópsia. O tratamento pode então ser iniciado, por exemplo, com ácido ursodesoxicólico (UDCA, um ácido biliar natural que é produzido em pequenas quantidades pelas células normais do fígado).

Sem uma biópsia, no entanto, o estágio (extensão) da doença permaneceria indefinido. Uma biópsia ajuda o paciente a saber onde ele está na história natural da doença. Além disso, conhecer o estágio do PBC pode ajudar os médicos a decidirem prescrever certos medicamentos (por exemplo, corticosteroides) que podem ser eficazes nos estágios iniciais e menos valiosos nos estágios posteriores.

Por outro lado, pessoas com PBC que já têm as complicações da cirrose (por exemplo, ascite, varizes ou encefalopatia hepática) são consideradas portadoras de doença hepática avançada. Nessas pessoas com CBP, os exames de imagem isoladamente geralmente são suficientes para excluir os ductos dilatados, e a biópsia não é necessária para o estadiamento da doença. Caso contrário, a presença ou ausência de outros sintomas (além da presença daqueles claramente devido às complicações da cirrose) não é um guia preciso para o estágio de PBC em uma biópsia hepática. Por exemplo, em uma grande série de pacientes, aproximadamente 40% daqueles sem sintomas tiveram cirrose na biópsia hepática.

Diagnóstico da Cirrose Biliar Primária

Os critérios para o diagnóstico definitivo de CBP foram estabelecidos com o objetivo de realizar pesquisas clínicas, incluindo ensaios terapêuticos, sobre a doença. Os critérios foram elaborados para identificar todos os pacientes com PBC clássico e excluir qualquer paciente com diagnóstico questionável. Um diagnóstico definitivo de PBC é estabelecido em um paciente que tenha todos os três itens a seguir:

• Testes hepáticos colestáticos (fosfatase alcalina e ggt aumentaram mais que ALT e AST)
• AMA positivo em um título maior ou igual a 1:40
• Biópsia hepática diagnóstica ou compatível

Progressão da Cirrose Biliar Primária

O curso da progressão natural (a história natural) no PBC pode ser dividido em quatro fases clínicas (pré-clínica, assintomática, sintomática e avançada). Além disso, com base em nosso conhecimento dos achados clínicos em pacientes com CBP, modelos matemáticos foram desenvolvidos que podem prever o prognóstico (prognóstico) para pacientes individuais.

Fases Clínicas da Cirrose Biliar Primária

As quatro fases clínicas (sintomas e testes) sequenciais do PBC são:

• Pré-clínico
• Assintomático
• Sintomático
• Avançado

É importante perceber que o tempo necessário para evoluir de uma fase clínica para outra varia substancialmente entre os indivíduos. Além disso, esteja ciente de que essas fases clínicas são diferentes dos estágios patológicos determinados pela biópsia hepática. Mais importante ainda, uma vez que o diagnóstico geralmente é feito primeiro entre as idades de 30 e 60 anos e a progressão da doença é geralmente tão lenta, o PBC não resulta em uma expectativa de vida reduzida em todos os pacientes.

As fases sequenciais na progressão natural do PBC sem terapia

Estágio	Características	Duração
Pré-clínico	Ausência de sintomas Testes hepáticos normais AMA positivo	Mal definido; estimado em 2 a 10 anos
Assintomático	Ausência de sintomas Testes hepáticos anormais AMA positivo	Indefinido em alguns pacientes; 2 a 20 anos em outros
Sintomático	Sintomas Testes hepáticos anormais AMA positivo	3 a 11 anos
Avançado	Sintomas Complicações da cirrose e insuficiência hepática Testes hepáticos anormais AMA positivo	0 a 2 anos sem transplante de fígado

Fase pré-clínica A primeira fase é caracterizada pela presença de AMA em um título de maior ou igual a 1:40 em um adulto sem qualquer anormalidade de testes de sangue do fígado ou quaisquer sintomas de doença hepática. Esta fase é referida como pré-clínica porque geralmente não há motivo para as pessoas nesta fase da doença consultarem um médico ou fazerem o teste. Além disso, como os testes de triagem para AMA não são rotineiramente realizados, apenas um pequeno número dessas pessoas foi identificado. Assim, pessoas com uma AMA sem sintomas ou exames de sangue do fígado anormais foram identificadas apenas como resultado de pesquisas de autoanticorpos em pessoas aparentemente saudáveis.

No entanto, mesmo com apenas a AMA positiva isolada, essas pessoas parecem ter PBC. Esta conclusão baseia-se na presença de características diagnósticas ou compatíveis em uma biópsia hepática e em achados subsequentes ou eventos clínicos durante a observação em longo prazo. Assim, mais de 80% desses indivíduos com AMA apenas positiva desenvolvem testes colestáticos de sangue hepático seguidos pelos sintomas típicos de PBC.

Após a descoberta de um teste AMA positivo isolado, o tempo antes do desenvolvimento dos testes hepáticos colestáticos variou de 11 meses a 19 anos. A mediana do tempo (o tempo em que 50% das pessoas desenvolveram testes hepáticos colestáticos) foi de 5, 6 anos. Durante 11 a 24 anos de observação, começando na fase pré-clínica de 29 pacientes, 5 morreram. No entanto, nenhum dos cinco morreu como resultado de doença hepática e a mediana da idade de óbito foi de 78 anos.

Fase assintomática : Esta fase é caracterizada por um teste de sangue hepático positivo em AMA e colestático positivo em uma pessoa sem sintomas de doença hepática. A descoberta incidental de uma fosfatase alcalina elevada é o que mais comumente leva ao diagnóstico de CBP nessa fase. A fosfatase alcalina elevada é geralmente descoberta após o teste do sangue rotineiramente ou por outro motivo clínico.

Os resultados de três grandes estudos indicam que 40% desses pacientes assintomáticos desenvolverão sintomas de doença hepática nos próximos 6 anos. Além disso, outros 33% dos pacientes provavelmente desenvolverão sintomas entre 6 e 12 anos. Um acompanhamento mais longo não está disponível, mas essa fase assintomática pode persistir indefinidamente em uma minoria de pacientes com CBP.

Fase sintomática Esta fase é definida por uma AMB positiva, testes de sangue do fígado persistentemente anormais e a presença de sintomas de CBP. A duração dessa fase entre os pacientes também é bastante variável, com duração de 3 a 11 anos.

Fase avançada Nesta fase, os pacientes sintomáticos desenvolvem as complicações da cirrose e da insuficiência hepática progressiva. A duração desta fase varia de meses a dois anos. Esses pacientes correm o risco de morrer, a menos que sejam submetidos a transplante hepático bem-sucedido.

Prevendo Cirrose Biliar Primária com Modelos Matemáticos

Investigadores da Mayo Clinic realizaram análises estatísticas de muitas variáveis ​​(diferentes tipos de dados) entre um grande grupo de pacientes com PBC seguido por muitos anos. Eles usaram os resultados para derivar uma equação matemática para calcular o chamado Mayo Risk Score (MRS). Acontece que o cálculo é baseado nos resultados de três dos exames de sangue do paciente (bilirrubina total, albumina e tempo de protrombina), a idade do paciente e a presença de retenção de líquidos suficiente para inchar as pernas (edema) ou abdome (ascite). O Mayo Risk Score fornece informações precisas sobre o resultado (prognóstico) de pacientes individuais ao longo do tempo. Foi validado e é usado atualmente para determinar quais pacientes com PBC precisam ser colocados em uma lista de espera para transplante de fígado.

Os médicos podem facilmente calcular uma pontuação de risco de Mayo para seus pacientes, indo para o site da Internet da Clínica Mayo. Não há cobrança. Os resultados fornecem uma sobrevida estimada para o paciente nos próximos anos. Pacientes com uma expectativa de vida estimada em 95% ou menos em um ano atendem aos critérios mínimos de listagem estabelecidos pela Rede Unida de Compartilhamento de Órgãos (UNOS) para candidatos ao transplante de fígado.

Gravidez e Cirrose Biliar Primária

Como discutido anteriormente, algumas mulheres experimentam coceira durante o último trimestre da gravidez, quando os níveis hormonais de estrogênios são altos. Uma minoria dessas mulheres pode ter uma predisposição para desenvolver o PBC ou pode ter um PBC precoce que ainda não tenha sido diagnosticado.

Na literatura médica, a gravidez em mulheres com diagnóstico estabelecido de PBC não foi relatada com frequência. Embora os primeiros relatos sugerissem que o resultado era abaixo do ideal tanto para o feto quanto para a mãe, relatos posteriores indicaram que mulheres com PBC podem gerar bebês saudáveis. No entanto, essas mulheres podem desenvolver coceira ou icterícia durante o último trimestre. Caso contrário, o curso clínico do PBC não tende a piorar ou melhorar durante a maioria das gestações. Embora alguns bebês possam ter nascido várias semanas prematuramente, apenas um aborto espontâneo foi relatado. Além disso, o risco de anomalias fetais não parece aumentar nas gravidezes de mulheres com CBP.

Como a cirrose avançada interfere no processamento (metabolismo) dos hormônios sexuais, a probabilidade de uma mulher com doença hepática avançada engravidar é pequena. No entanto, é importante saber que os pacientes com CBP que podem engravidar não devem receber injeções de vitamina A porque podem causar defeitos congênitos (veja a seção sobre tratamento da má absorção de gordura). A chance de a terapia com ácido ursodesoxicólico causar dano fetal é classificada como remota, mas possível, uma vez que estudos adequados não foram feitos em mulheres grávidas. A segurança da terapia com ácido ursodesoxicólico, tomada por mães PBC para seus bebês amamentados, é desconhecida e considerada controversa.