Gene Ndm-1 em superbactérias: sintomas e tratamento

O que é o NDM-1?

• NDM-1 é uma forma abreviada de escrever New Delhi metalo-beta-lactamase, que é o nome dado a uma enzima descoberta em 2009, que pode ser produzida por vários gêneros de bactérias que tornam a bactéria resistente a muitos antibióticos em comum. usar em todo o mundo.
• Esta enzima pertence a um grupo de enzimas (beta-lactamases) que são capazes de romper as ligações químicas de um anel beta-lactâmico, que compõe uma parte importante de muitos antibióticos, como drogas dos grupos penicilina, cefalosporina e carbapenem.
• A maioria das enzimas beta-lactamase é eficaz em alguns ou na maioria dos antibióticos mais antigos, como penicilinas e cefalosporinas. A NDM-1 é eficaz tanto nos antibióticos antigos quanto nos novos antibióticos carbapenêmicos, como o imipenem, que contêm um anel beta-lactâmico.
• A Klebsiella foi a primeira bactéria identificada em 2009 para produzir NDM-1 em um paciente que viajou da Índia para a Inglaterra com uma infecção que não respondeu a muitos antibióticos. O organismo foi resistente a beta-lactâmicos e, após os mecanismos de resistência genética e antibiótica do organismo terem sido estudados, a NDM-1 e sua fonte genética foram descobertas. A fonte genética foi um plasmídeo denominado " bla _NDM-1 ", e desde essa descoberta, outros gêneros bacterianos foram encontrados para ter bla _NDM-1 integrado em outros plasmídeos ou no cromossomo bacteriano, permitindo assim que as bactérias produzam NDM-1 .
• NDM-1, embora eficaz contra quase todos os antibióticos com anéis beta-lactâmicos, não é eficaz na produção de resistência a antibióticos contra outros tipos de antibióticos como fluoroquinolonas (por exemplo, ciprofloxacina e levofloxacina) ou aminoglicosídeos (por exemplo, gentamicina e estreptomicina).
• Infelizmente, a maioria das cepas de bactérias que possuem NDM-1 também tem resistência plasmídica ou cromossômica contra esses (e outros) antibióticos. O termo "superbactéria" é freqüentemente usado vagamente para descrever organismos resistentes a geralmente dois ou mais antibióticos que são geralmente eficazes. Como as bactérias que contêm NDM-1 são frequentemente resistentes a quase todos os antibióticos, as bactérias com NDM-1 foram denominadas superbactérias. Alguns investigadores consideram estas bactérias como as mais perigosas de todas as que se desenvolveram até agora.
• Embora recentemente descoberta em 2009 e provavelmente devido à transferência genética de plasmídeos ou outros segmentos cromossômicos, a NDM-1 foi encontrada em pelo menos quatro gêneros diferentes de bactérias gram-negativas ( Klebsiella, Escherichia, Enterobacter e Acinetobacter ). Além disso, descobriu-se que pessoas na Índia, Paquistão, Inglaterra, Canadá, Suécia, Austrália, Japão e Estados Unidos estavam infectadas com cepas bacterianas que produzem NDM-1.
• Os investigadores especulam que a propagação extremamente rápida da NDM-1 pode dever-se a pacientes que procuram cuidados médicos fora do seu país de origem (por exemplo, visitantes ou viajantes da Índia). Outros sugerem que o uso generalizado e descontrolado de antibióticos favorece a sobrevivência de cepas bacterianas contendo NDM-1.
• Outra razão possível para a propagação rápida é que a Escherichia coli ( E. coli ), parte das bactérias normais encontradas no intestino humano, troca facilmente os plasmídeos. De fato, o primeiro paciente identificado infectado com Klebsiella contendo NDM-1 foi posteriormente descoberto ter uma cepa de E. coli, isolada das fezes, capaz de produzir NDM-1.

O que causa o NDM-1 a ser produzido em bactérias?

O código genético ( bla _NDM-1 ) localizado em um plasmídeo ou integrado no cromossomo bacteriano é responsável pela síntese da enzima NDM-1. Pesquisadores sugerem que pressões ambientais, como o uso ou o uso excessivo de antibióticos, são selecionados por bactérias capazes de sintetizar essa enzima para sobreviver. Alguns especulam que, como há menos restrições ao uso de antibióticos em muitos países, é provável que as cepas resistentes a antibióticos sejam produzidas nesses países; com a NDM-1, alguns pesquisadores sugerem que a Índia é o lugar onde esse elemento genético foi desenvolvido pela primeira vez.

A Figura 1 é um diagrama esquemático que mostra os vários métodos que as bactérias usam para transferir material genético entre diferentes tipos de bactérias. O primeiro método, transformação, ocorre quando a parede celular de uma bactéria se decompõe durante a morte celular bacteriana e o material genético bacteriano (tanto cromossômico como plasmídeo) é liberado no meio ambiente. Outras bactérias próximas podem então absorver o material genético e incorporar os genes absorvidos em seus próprios plasmídeos ou cromossomos.

O segundo método, conjugação, ocorre quando duas bactérias compartilham uma conexão através de suas paredes celulares que permite que material genético (plasmídeos ou fragmentos de genes) passe para outra bactéria que pode incorporar o plasmídeo ou fragmentos de genes em outros plasmídeos ou no cromossomo.

O último método, a transdução, é mais complicado. O primeiro passo envolve um bacteriófago (um tipo de vírus que infecta bactérias) que liga e injeta seu genoma (Fig. 1, linha branca) em uma bactéria. O genoma do bacteriófago então "toma posse" da célula bacteriana e sintetiza partes do bacteriófago que são reagrupadas em novos bacteriófagos. No entanto, durante a remontagem, por vezes, genes de plasmídeos ou o material genético do cromossomo bacteriano são erroneamente colocados na partícula de bacteriófago (Fig. 1, estrutura de formato hexagonal, denominada capsídeo) em vez de apenas genes virais. Após a remontagem, o bacteriófago rompe a parede da célula bacteriana e os novos bacteriófagos podem, então, reinfectar outras bactérias. Nem todas as bactérias infectadas por bacteriófagos morrem; alguns sobrevivem. Aquelas bactérias que estão infectadas com material genético de bacteriófagos que continham genes de plasmídeos bacterianos ou do cromossoma bacteriano podem então incorporar o plasmídeo ou genes cromossómicos nos seus próprios plasmídeos ou cromossomas.

Esses tipos de transferências genéticas são responsáveis ​​pela síntese de múltiplas enzimas, como a NDM-1, que permitem que as bactérias se tornem resistentes a muitos antibióticos. Esses genes resistentes a antibióticos estão muitas vezes intimamente ligados, e mesmo múltiplos genes ligados podem ser transferidos por estes métodos ao mesmo tempo.

Mecanismos que permitem que genes que codificam a resistência a drogas sejam compartilhados entre várias linhagens bacterianas e diferentes gêneros bacterianos

Quais são os sintomas e sinais de uma pessoa infectada com bactérias que transportam NDM-1?

O principal sinal ou sintoma de que uma pessoa está infectada com bactérias portadoras de NDM-1 é a falha dos tratamentos com antibióticos (oral ou IV) para melhorar a condição do paciente, especialmente se o paciente está infectado com um tipo bacteriano gram-negativo e está sendo tratado um antibiótico que contém uma estrutura de anel beta-lactâmico. Além disso, se a pessoa foi para outro país (por exemplo, Índia) para cirurgia eletiva ou foi recentemente tratada com antibióticos para uma infecção e voltou para os EUA ou outro país industrializado com a infecção, os cuidadores devem suspeitar que uma bactéria produzir NDM-1 pode estar causando a infecção. Atualmente, estas são as principais pistas para sugerir infecção por NDM-1.

Como a NDM-1 pode ser transportada por vários tipos de bactérias gram-negativas, os sinais e sintomas das doenças são de pouca ou nenhuma ajuda para distinguir se o paciente tem um organismo que expressa a enzima até que os tratamentos com antibióticos falhem. No entanto, como as bactérias gram-negativas são conhecidas por causar muitas doenças (por exemplo, problemas gastrointestinais, infecções do trato urinário, pneumonia e algumas infecções de feridas), pacientes com essas doenças que necessitam de tratamentos antibióticos e não estão se recuperando adequadamente bactérias gram-negativas isoladas e testadas para resistência a antibióticos.

Quando procurar assistência médica para infecções por bactérias que transportam NDM-1

Qualquer pessoa que tenha sido diagnosticada com uma infecção causada por NDM-1 e ainda tenha sintomas da infecção precisa procurar atendimento médico, mesmo que esteja tomando antibióticos. Atualmente, a maioria das pessoas diagnosticadas com infecções bacterianas NDM-1 são hospitalizadas, mas algumas pessoas recebem alta e são mandadas para casa, muitas vezes com "casa" em outro país. Essas pessoas devem procurar atendimento médico imediatamente para evitar a disseminação da infecção. Além disso, qualquer pessoa que desenvolva uma infecção por bactérias gram-negativas que tenha tido contato próximo com alguém conhecido por ter a bactéria NDM-1, tanto como uma infecção quanto como um portador, deve procurar atendimento médico e informar o cuidador sobre seu potencial. associação com a bactéria NDM-1.

Como as bactérias que produzem NDM-1 são identificadas?

Embora seja uma prática padrão testar todas as bactérias isoladas de um paciente infectado, alguns hospitais podem não testar a resistência a carbapenêmicos, porque a resistência a ele é relativamente rara na maioria dos países industrializados atualmente. Embora essa situação possa mudar rapidamente, se os isolados Gram-negativos apresentarem resistência às penicilinas, eles provavelmente devem ser testados quanto à resistência aos carbapenêmicos. Se o paciente é conhecido por viajar para áreas onde a NDM-1 é freqüentemente encontrada (Índia, Paquistão), as bactérias gram-negativas isoladas devem ser imediatamente testadas quanto à resistência a carbapenêmicos. Este teste, no entanto, não determina que as bactérias infectantes possuam NDM-1 porque existem algumas outras enzimas (por exemplo, Klebsiella pneumoniae carbapenemase também denominada KPC) que podem causar resistência aos carbapenêmicos, mas não são tão eficazes quanto as NDMs. 1 Se uma cepa bacteriana resistente a carbapenêmicos é recuperada de um paciente, as bactérias devem ser enviadas para um laboratório estadual de saúde pública ou para os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos EUA para testes específicos para NDM-1, porque testes para NDM-1 1 não está disponível rotineiramente. Os pacientes que têm bactérias isoladas de seu local infeccioso que têm NDM-1 detectável nas instalações do estado ou do CDC são definitivamente diagnosticados como tendo uma infecção causada por bactérias que produzem NDM-1.

Qual é o tratamento para uma infecção causada por bactérias que fazem NDM-1?

O melhor tratamento para uma infecção causada por bactérias que fazem a NDM-1 é determinar quais antibióticos a cepa NDM-1 é suscetível (não resistente) e usar esses antibióticos para o tratamento do paciente. Um antibiótico, a colistina, que raramente é usada devido à sua toxicidade, é frequentemente o único antibiótico ao qual as bactérias produtoras de NDM-1 são suscetíveis. No entanto, algumas bactérias produtoras de NDM-1 mostraram sensibilidade à tigeciclina (Tygacil) e poucas ao aztreonam (Azactam). Entretanto, esses antibióticos não devem ser usados ​​sem primeiro determinar o padrão de resistência / suscetibilidade para a cepa bacteriana infectante individual. Padrões de resistência / susceptibilidade a antibióticos para bactérias são rotineiramente realizados em laboratórios que cultivam cepas bacterianas isoladas na presença de discos impregnados com antibióticos. As bactérias resistentes crescem até a borda do disco, enquanto as bactérias suscetíveis de serem inibidas ou mortas pelo antibiótico deixam um espaço livre de crescimento que se estende para longe da borda do disco. Quanto maior o espaço livre, mais suscetível é a tensão bacteriana ao antibiótico (ver exemplo, Figura 2). A maioria das bactérias produtoras de NDM-1 não apresenta um espaço claro. Um problema com este teste é que leva cerca de dois dias para obter resultados.

Teste do disco de Kirby-Bauer para resistência / sensibilidade aos antibióticos. FONTE: CDC / Gilda L. Jones

Pesquisadores da GlaxoSmithKline identificaram um novo composto antibiótico que pode inibir a função da topoisomerase bacteriana em bactérias contendo NDM-1. Consequentemente, a replicação bacteriana (crescimento) é inibida ou interrompida. Infelizmente, o composto não passou por nenhum ensaio clínico e provavelmente não estará comercialmente disponível muito em breve, uma vez que não há testes clínicos agendados.

Qual é o prognóstico de uma pessoa infectada com bactérias produtoras de NDM-1?

O prognóstico (desfecho) para uma pessoa infectada com NDM-1 está relacionado à condição geral do paciente no momento do diagnóstico e tratamento adequado. Em geral, os pacientes com bactérias resistentes a antibióticos têm mais complicações e maior tempo de internação do que aqueles que têm organismos suscetíveis a antibióticos. Quanto mais rápido as bactérias demonstrarem conter NDM-1, mais rápido o tratamento apropriado pode começar e melhor o prognóstico para o paciente. Se as bactérias produtoras de NDM-1 são suscetíveis à colistina, o prognóstico geralmente é bom. No entanto, pacientes em respiradores, pacientes imunocomprometidos e pacientes em unidades de terapia intensiva têm um prognóstico mais cauteloso.

As infecções por bactérias contendo NDM-1 podem ser prevenidas?

A chance de infecções por bactérias contendo NDM-1 pode ser reduzida ou até mesmo evitada por métodos higiênicos bastante simples que incluem lavagem das mãos, tratamento adequado dos suprimentos de água, lavagem de vegetais e evitação de áreas e pessoas conhecidas por abrigar bactérias produtoras de NDM-1. As técnicas usuais de proteção contra infecções disponíveis nos hospitais devem ser usadas. Pacientes com bactérias NDM-1 devem ser tratados como pacientes com MRSA, com uma sala privada com luvas, e máscaras e aventais devem ser disponibilizados para cuidadores e visitantes.

Não há vacina disponível para bactérias que produzem NDM-1, e é improvável que uma seja desenvolvida porque muitas cepas bacterianas podem ter o potencial de produzir NDM-1 se receberem os genes apropriados.

Por que os médicos e pesquisadores estão preocupados com as bactérias com NDM-1?

Muitos cuidadores e pesquisadores médicos preocupam-se com a NDM-1 porque ela torna ineficazes alguns dos antibióticos mais eficientes e poderosos (carbapenêmicos). Estes antibióticos são frequentemente os medicamentos de escolha para infecções graves. Além disso, uma vez que o gene bla _NDM-1, que produz a enzima, é frequentemente associado a outros genes que codificam outros fatores de resistência a antibióticos, eles estão preocupados que tal resistência seja rapidamente transmitida à maioria das bactérias gram-negativas, tornando assim um enorme grupo de bactérias resistentes à maioria dos antibióticos atualmente utilizados. Embora seja improvável que essa disseminação seja considerada uma pandemia, como a gripe suína ou a gripe suína, os surtos de doenças causadas pela bactéria NDM-1 podem resultar em alta mortalidade. Os pesquisadores também estão preocupados que os atuais testes de suscetibilidade a antibióticos podem levar um mínimo de dois dias para serem completados, o que para um paciente criticamente infectado pode levar muito tempo para ser tratado com antibióticos que podem não ter a capacidade de inibir ou matar bactérias infectantes.

O campo de pesquisa sobre NDM-1 é extremamente ativo neste momento. Deve haver muitos desenvolvimentos em métodos de diagnóstico clínico, planos de tratamento com antibióticos e antibióticos em um futuro próximo. Infelizmente, o número de pessoas infectadas e portadoras da bactéria NDM-1 provavelmente aumentará rapidamente. Pesquisadores planejam tentar ficar um passo à frente dessas bactérias potencialmente resistentes a antibióticos, mas não há garantia de sucesso. A prevenção da infecção é a melhor defesa contra essas bactérias.

Onde as pessoas podem encontrar mais informações sobre a produção de bactérias no NDM-1?

"Detecção de isolados de Enterobacteriaceae portadores de metalo-beta-lactamase" - Estados Unidos, 2010. "Centros de Controle e Prevenção de Doenças

"Orientação para o Controle de Infecções por Enterobacteriaceae Resistente a Carbapenêmicos ou Produtores de Carbapenemase em Unidades de Tratamento Intensivo". Centros de Controle e Prevenção de Doenças